Наследственно обусловленные формы

II. Дефекты обмена (фенилкетонурия, галактоземия, мукополисахаридозы, амавротическое слабоумие (Болезнь Тей — Сакса), синдром Пфандлер — Гурлера, синдром Гунтера, синдром Санфилиппо, синдром Лоуренса — Муна—Бидля — Барде, синдром слабоумия при ихтиозе)

К наследственным дефектам обмена относятся такие моногенно наследуемые заболевания, при которых есть доказательства взаимосвязи между мутантным геном и нарушенной биохимической функцией: это обнаружение либо мутантно измененного белка (фермента), либо продуктов нарушенного вследствие ферментопатии метаболизма.

К настоящему времени насчитывается около 600наследственных дефектов обмена и примерно для 200 из них известен первичный биохимический дефект, т.е. мутантно измененный белок.

Частота различных наследственных дефектов обмена разная. Наиболее часто выявляется фенилкетонурия — у 1 из 6000 — 10 000 новорожденных: (она составляет около 1% среди контингента больных с умственной отсталостью). Другие - от 1:15 000 до 1: 300 000 . Есть и такие поражения, которые описаны пока у единичных больных.

Этиология. Абсолютное большинство наследственных дефектов обмена относится к категории ферментопатии. Энзимопатические формы слабоумия могут иметь различный характер, что зависит от вида нарушенного обмена — белкового, углеводного, жирового, а также и от того, на каком этапе биохимического превращения нарушается синтез молекул.

L. Crome и L. Stern (1972) выделяют следующие основные варианты наследственных дефектов обмена, сопровождающихся умственной отсталостью:

I — нарушения обмена аминокислот: фенилкетонурия, гомоцистинурия, гистидинемия и др.;

II — нарушения обмена органических кислот и углеводов: галактоземия, фруктозурия и др.;

III — болезни накопления:

1) мукополисахаридозы (синдромы Хурлера, Гунтера и др.);

2) липидозы (болезни Тея — Сакса, Гоше, Нимана — Пика и др.);

3) гликогенозы (болезнь Помпе и др.);

IV — лейкодистрофии;

V — обменно-гормональные нарушения: неэндемические формы гипотиреоза, псевдогипопаратиреоз Олбрайта и др.;

VI — другие метаболические нарушения (минерального, билирубинового и других видов обмена).

Описываемые нарушения обусловлены наследственной недостаточностью ферментативной деятельности, которая отражается на правильном протекании процессов обмена веществ. При этой группе заболеваний у больных нет гена (или он не активен), регулирующего правильное протекание обмена веществ Отсутствие того или иного фермента приводит к блокированию одного из этапов обмена веществ. В результате образуются промежуточные продукты, которые оказывают токсическое воздействие и искажают формирование органов, и особенно нервной системы. В ряде случаев в этой связи может возникать неполноценность умственной деятельности.

В настоящее время генетикой доказано, что эти нарушения чаще эндогенной природы (наследственно обусловлены) и связаны с рецессивным геном. В этих случаях особое значение приобретает наличие кровного родства между родителями, у которых могут иметь место отдельные признаки болезни (мало выраженные).

Механизмы нарушения функции мозга и возникающих морфологических изменений при наследственных дефектах обмена пока неясны. Очевидно, следует принимать во внимание комплексное воздействие на мозговую ткань разнообразных факторов, возникающих за первичным блоком (избыток одних веществ, недостаток других, наличие побочных продуктов и пр.). При многих обменных дефектах страдает процесс миелинизации нервной ткани.

Клинические проявления. В отдельных случаях признаки болезни выявляются рано и дети рождаются с характерными для данного нарушения симптомами. Иногда признаки болезни начинают проявляться и прогрессировать только в постнатальный период.

Эти формы детского слабоумия изучены пока еще недостаточно полно, так как имеются определенные трудности при ранней диагностике.

Клинические проявления этих нарушений могут касаться только соматики, но в ряде случаев поражается и нервная система, что постепенно приводит к разной степени отклонениям нервно-психической деятельности.

Следует также отметить особенности динамики протекания энзимопатических форм слабоумия. Характерным для этих форм является прогрессирующее развитие болезненного процесса (прогредиентность). Поэтому указанные формы слабоумия могут быть только условно отнесены к олигофрениям.

За последние годы в связи с раскрытием патогенеза некоторых форм детского слабоумия наследственного генеза обнаружено, что при этих формах (в отличие от олигофрении) наблюдается текущий болезненный процесс, обусловливающий своеобразную деградацию умственного развития. Все это дает основание рассматривать таких больных, классифицируя их как проявление деменции. К такого рода заболеваниям можно отнести амавротическое слабоумие, гаргоилизм, туберозный склероз и некоторые другие.

Установление деменции у детей старшего возраста и тем более у взрослых, как правило, не представляет особых трудностей, поскольку в этих случаях заметно выступают изменения психического состояния больного. Речь идет о своеобразном изменении взаимоотношений с окружающими, заметном снижении памяти и интеллекта. Последнее вызывает падение трудоспособности вплоть до невозможности выполнять учебную или трудовую деятельность, которые успешно осуществлялись до заболевания.

Диагностика наследственных нарушений обмена веществ у новорожденных осуществляется при помощи скрининговых (просеивающих) программ, проводимых в массовом масштабе. Практически среди дефектов с интеллектуальным недоразвитием массовому скрининговому выявлению непременно должны подвергаться два — фенилкетонурия и гипотиреоз.

Наряду с усовершенствованием и внедрением скрининговых программ среди новорожденных в настоящее время идет интенсивная разработка методов пренатальной диагностики поражения плода, что практически должно проводиться в семьях, имеющих высокий риск развития того или иного заболевания. Эта диагностика осуществляется на культуре амниотических клеток или при исследовании амниотической жидкости в ранние сроки беременности.

При наличии некоторых обменных дефектов, имеющих сцепленный с полом рецессивный характер наследования, применяют и другой метод эффективной профилактики, а именно пренатальное определение пола плода. Темп исследований, проводимых в этой области, позволяет предполагать, что через несколько десятилетий практически для всех наследственных дефектов обмена будут разработаны методы ферментной диагностики и, следовательно, эффективной профилактики.

Среди всего разнообразия наследственных дефектов обмена много таких заболеваний, клиническая картина которых дает основание заподозрить ту или иную форму поражения. Биохимические методы в этих случаях подтверждают или исключают диагноз. При многих наследственных дефектах обмена клиническая картина так характерна, что окончательный диагноз ставят и без привлечения биохимических методов. Примером могут служить синдромы Менкеса, Тея — Сакса и др. Это ни в какой степени не умаляет ни теоретического, ни практического значения биохимических методов изучения и этих заболеваний, ибо эти методы лежат в основе профилактики тяжелых страданий путем диагностики в антенатальном периоде.

Именно клиницист должен направить больного на дополнительное обследование для подтверждения или исключения того или иного дефекта. Это еще раз подчеркивает важную роль клинициста в диагностике множества различных наследственных дефектов обмена.

На практике из наследственных дефектов обмена в контингенте умственно отсталых детей постоянно и с довольно значительной частотой встречаются только фенилкетонурия, мукополисахаридозы и гипотиреозы (УО смешанной этиологии).

Фенилкетонурия

Впервые фенилкетонурия (синдром Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) описана в 1934г. норвежским врачом и биохимиком A. Folling, который выделил из мочи двух слабоумных детей фенилпировиноградную кислоту. Автор назвал обнаруженное им заболевание «фенилпировиноградной олигофренией». Позднее большее распространение получил термин «фенилкетонурия» (ФКУ), который более точно отражает сущность болезни.

Частота заболевания в разных популяциях различна, от 1:5 000  — 6 000  в Ирландии до 1:200 000 в Японии. В среднем в Европе частота дефекта среди новорожденных составляет 1:10 000. Среди больных олигофренией ФКУ обнаруживалась в среднем в 1% случаев, при этом, чем тяжелее контингент обследуемых, тем чаще выявлялось заболевание.

Этиология. Наследственно обусловленное нарушение белкового обмена (аминокислот) (аутосомно-рецессивный тип наследования). Иногда у родителей отмечается высокий уровень фенилаланина в крови. В связи с врожденным отсутствием фермента фенилаланиноксидазы становится невозможным окисление фенилаланина и превращение его в конечный продукт тирозин. В результате ферментного блока концентрация фенилаланина увеличивается во всех жидких средах организма в десятки раз (обычно не ниже 15—20ммоль/л.), достигая, например, в плазме крови 40—60ммоль/л вместо 0,3—1ммоль/л в норме.

Часть фенилаланина выделяется с мочой, а остальное его количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты и другие фенилкетоновые вещества, которые также выделяются с мочой, обусловливая ее синевато-зеленое окрашивание при реакции с треххлористым железом (FeClз) (биохимическая диагностика ФКУ). Фенилпировиноградная кислота появляется у больных в моче в начале 2—3-й недели жизни, а в отдельных случаях несколько позже. Реакция мочи с FeClз является лишь ориентировочной диагностикой. Точный же диагноз ФКУ требует обязательного определения фенилаланина в крови.

Определение фенилаланина в плазме (сыворотке) крови осуществляется с помощью нескольких методов: хроматографии на бумаге, флуорометрического и микробиологического методов. Эти же методы применяются и в программах массового скрининга. Однако существенное преимущество имеет микробиологический тест Гатри. Он чаще всего используется при массовом скрининге на ФКУ.

Патогенез. Дети, больные фенилкетонурией, рождаются с нормально сформированным и функционально полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода обеспечиваются нормальным обменом веществ, происходящим в организме матери. Биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения.

Последствием нарушения превращения фенилаланина в тирозин является дефицит тирозина и, следовательно, недостаточный синтез катехоламинов (адреналина и норадреналина), гормона щитовидной железы (тироксина) и меланина. Пониженный синтез последнего приводит к недостаточной пигментации кожи и волос. Кроме того, нарушаются обмен триптофана и синтез серотонина, который необходим для нормального функционирования нервной системы.

Повышение уровня фенилаланина и его дериватов в сыворотке крови сопровождается также снижением содержания других незаменимых аминокислот, а также вторичным нарушением углеводного, жирового и других видов обмена.

Чувствительность нервной ткани к токсическому влиянию продуктов обмена фенилаланина к дефициту гормонов и медиаторов нервной системы, а также к другим нарушениям обмена наиболее высока в раннем возрасте, в период созревания мозга. После окончания процесса миелинизации повышение фенилаланина в крови уже не оказывает патогенного воздействия на мозг.

Клиника.

Развернутая клиническая картина заболевания включает умственную отсталость, наличие высоких концентраций фенилаланина в крови и фенилпировиноградной кислоты в моче, дефект пигментации, у части больных — судорожный синдром.

Физическое состояние

Около 80—90% больных — блондины с голубыми глазами. Характерна голубая окраска радужной оболочки глаз.

Кожа светлая, лишенная пигмента, обладает повышенной чувствительностью к действиям солнечных лучей. Примерно у 1/3 детей отмечаются дерматиты и экзема, возникновение которых совпадает с прикормом и неправильно расценивается как проявление экссудативного диатеза.

Диспластические черты телосложения не всегда бывают ярко выражены. Однако можно отметить уменьшенный размер черепа и его деформации (чаще сглаженность затылка).

Специфический запах пота и мочи («запах волка», «мышиный», «затхлый»): в случае грубой патологии этот запах распознается с первых дней после рождения.

Невропатологические симптомы выявляются лишь с возрастом. Обнаруживаются центральные парезы, нарушение черепно-мозговой иннервации (легкое сходящееся косоглазие, нистагм, слабость лицевого и подъязычного нервов). Повышены сухожильные рефлексы, а иногда расширена зона их вызывания. Имеются патологические знаки. Отмечается мышечная гипотония, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия. Наблюдается также недостаточность моторики, координации и дифференциации тонких движений. Своеобразны поза и походка — корпус наклонен вперед, суставы согнуты, во время ходьбы ноги широко расставлены, много стереотипных, автоматизированных и насильственных движений (атетоидных и хореоподобных гиперкинезов).

У многих детей в 25% чаще с глубоким психическим недоразвитием отмечаются эпилептиформные приступы, которые нередко являются первыми манифестными признаками заболевания. Приступы могут носить как эпизодический, так и систематический характер, имеют тенденцию к полиморфизму, резистентны к противосудорожному лечению без применения специфической патогенетической терапии.

Психопатологические нарушения при фенилкетонурии сложны и полиморфны. Подавляющее большинство больных (около 92—96%) имеют тяжелые степени умственной отсталости — идиотию и имбецильность. В тяжелых случаях выполняются только простые инструкции. У 3—4% выявляются легкая недостаточность интеллекта и у 0,2—0,3% — почти нормальные умственные способности.

В первые 2—3 мес жизни у больного ребенка обычно нельзя обнаружить каких-либо отклонений в развитии. Лишь у некоторых детей в это время отмечается повышенное беспокойство (беспричинный крик, нарушение сна) или, наоборот, вялость, сонливость. Нередко у одних и тех же детей вялость и адинамия сменяются беспокойством и резким возбуждением. Довольно частым и ранним симптомом является рвота.

Нередко первые признаки заболевания совпадают с введением прикорма и интеркуррентными заболеваниями, что иногда дает основание при ретроспективной оценке состояния ошибочно расценивать его как следствие перенесенных «стертых» менингитов и менингоэнцефалитов.

К 4—6 мес выявляется отставание в психомоторном развитии, которое во втором полугодии становится особенно заметным.

Особенностью психического недоразвития является фаза прогредиентной динамики в первые 2—3 года жизни. Затем процесс стабилизируется и постепенно появляются признаки эволютивной динамики. Лишь в отдельных случаях умственная отсталость обнаруживается очень рано и не прогрессирует.

Структура интеллектуального дефекта имеет ряд особенностей. Дети эмоционально однообразны, маловыразительны, не стремятся к эмоциональному общению с родителями и сверстниками.

Речь развивается с задержкой. Обращенную речь осмысливают медленно.

У детей с более легким поражением психической деятельности отмечается быстрая истощаемость, неспособность к физическому и умственному напряжению. В отдельных случаях интеллект страдает не столь значительно. Такие дети бывают эмоционально богаче. Но иногда они склонны к плаксивости и агрессии.

Нередко отмечаются периоды психомоторного возбуждения, достигающие психотической выраженности с импульсивностью, стереотипными вычурными движениями, манерностью, гримасами, эхопраксией и эхолалией. Иногда состояния возбуждения чередуются с субступорозными и ступорозными явлениями, протекающими иногда с признаками восковой гибкости. Иногда бывают трудны в поведении, двигательно расторможены, суетливы, хаотичны.

В структуре психических нарушений у детей, больных фенилкетонурией, большой удельный вес занимают также астенические и неврозоподобные нарушения: повышаются чувствительность и ранимость, истощаемость и утомляемость, расстройства настроения типа дистимий, страхи, заикание, энурез и др.

Патоморфологические изменения: масса мозга больных обычно несколько уменьшена (преимущественно за счет белого вещества). Отмечаются явления демиелинизации и глиоза. В литературе указывается на сходство патоморфологических изменений мозга у больных ФКУ и больных лейкодистрофиями.

Лечение и профилактика. Массовый скрининг новорожденных лежит в основе эффективной профилактики умственной отсталости при этом заболевании.

Фенилкетонурия — самый яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом своевременной профилактической терапии. Оправдавшим себя методом лечения ФКУ является применение диеты с резким ограничением фенилаланина, продуктов, содержащих белки. Диетическое лечение больного ФКУ должно проводиться под постоянным строгим биохимическим контролем за уровнем фенилаланина и общего белка в сыворотке крови.

Важно продержать такого ребенка на специальной диете до 3 лет. После этого фенилаланин уже не будет оказывать столь вредного влияния на организм, так как он успевает окрепнуть, а основные функциональные системы оказываются сформированными. Опыт лечения больных ФКУ свидетельствует о том, что перевод больного на диету с первых 2—3 мес жизни и соблюдение ее в течение 10—12 лет предотвращает развитие умственного дефекта и других проявлений болезни. Диетическое лечение во многих случаях оказывается полезным и у детей старшего возраста, ибо если оно и не предотвращает развитие слабоумия, то нормализует поведение и ликвидирует или ослабляет судорожный синдром.

 

Галактоземия

Отдельные случаи нарушения углеводного обмена могут сопровождаться снижением умственной деятельности. Так, например, при наследственно обусловленной недостаточности отдельных ферментов затруднено расщепление галактозы, поступающей в организм ребенка с пищей, особенно с молоком. В результате может возникнуть особая форма слабоумия — галактоземия. Патогенез данного заболевания связан с накоплением в организме нерасщепленной галактозы и ее метаболитов. В результате происходит отравление мозга и внутренних органов (печени, почек); кроме того, развивается катаракта.

Для больных галактоземией детей характерны общая вялость, плохой аппетит, моторная заторможенность. Психическое развитие заметно снижено. В ряде случаев развивается слабоумие. Своевременная правильная диагностика и назначение ребенку специальной безмолочной диеты могут предотвратить процесс развития слабоумия.

 

Амавротическое слабоумие

При описываемой форме слабоумия имеет место сочетание умственной неполноценности с постепенно развивающейся слепотой

(амавроз -  отсутствие зрения, связанное у детей с поражением глаза, зрительного нерва внутри глазницы либо ретробульбарно, коркового отдела зрительного анализатора с обеих сторон).

Этиология заболевания носит наследственный характер, встречаются и семейные формы. В основе болезни лежит нарушение жирового (липидного) обмена в связи с недостаточностью соответствующих ферментов, расщепляющих липоиды (жиры). Ранее других липидозов была описана группа заболеваний под названием "амавротические идиотии". Позже были выделены другие: болезнь Нимана - Пика, болезнь Гоше, при которых наряду с поражением нервной системы выявляется увеличение печени и селезенки.

Патогенез. При данном заболевании наблюдаются дегенеративные изменения в нервной системе. Отмечаются грубые нарушения структуры нервных клеток, наблюдается распад нейрофибрилл, исчезновение телец Ниссля. В протоплазме скапливаются капельки жира, воды. Патологический процесс постепенно поражает все клетки центральной нервной системы. Патологические изменения происходят и в нервных волокнах: распадается миэлиновая оболочка, поражаются пирамидные, мозжечковые и особенно оптические пути.

Клинические формы амавротического слабоумия:

- раннедетская, называемую амавротическим слабоумием (описана Тей — Саксом),

- позднедетская (описана Янски — Бильшевским),

- юношеская (описана Шпильмейером и Фогтом) и

- поздняя (выявлена у взрослых Кусос).

Раннедетская форма амавротического слабоумия (Болезнь Тей — Сакса). Первые признаки болезни начинают проявляться в первые месяцы жизни, иногда с 1—2 лет. После рождения ребенок какой-то период развивается нормально. В начале болезни появляется вялость, апатия. Родители начинают замечать, что ребенок перестает активно реагировать на окружающее. Кроме того, они начинают замечать нарушения двигательных функций (перестает держать головку, не может сидеть, ходить). У некоторых: детей отмечается нарушение глотания, появляется поперхивание, нарастает похудание, общее истощение

Отмечаются нарастающая атрофия зрительного нерва и изменения в желтом пятне, что приводит к слепоте. Наблюдаются сходящееся косоглазие, опущение века, нистагм, анизокория и вялая реакция зрачков на свет. Ребенок перестает реагировать на световые раздражения. В то же время слуховые восприятия обостряются: ребенок сильно вздрагивает при резком звуке, иногда возникает разгибательная судорога.

Позже развиваются парезы, параличи, гиперкинезы, вызываются патологические рефлексы, характерные только для первого года жизни,— рефлекс Моро, хватательный. Сухожильные рефлексы оказываются повышенными. У некоторых детей возникают эпилептиформные припадки.

Речь в большинстве случаев отсутствует или носит дефектный характер. Нарастает слабоумие.

У всех детей ярко выражены вегетативные нарушения.

Течение болезни прогрессирующее: дети погибают к 2—4, реже к 6 годам.

Позднедетская форма. Первые болезненные симптомы возникают на 3—4-м году жизни. Для этой формы характерна нарастающая атрофия зрительного нерва без грубых изменений в желтом пятне (но это не подтверждается всеми авторами). Основные симптомы болезни сходны с теми, которые отмечаются при раннедетской форме. Течение болезни носит более замедленный характер. Однако и в этом случае ребенок довольно скоро погибает.

Юношеская форма. Первые симптомы болезни могут появиться в 6, 10 лет. Иногда они возникают несколько позднее. До начала болезни дети развиваются нормально. Клиническая картина изучена значительно меньше. Основные симптомы связаны с изменениями зрения, появлением эпилептических припадков, нарастанием слабоумия. В основном симптомы сходны с теми, которые наблюдают при болезни Тей — Сакса. В отдельных случаях возникают симптомы бульбарного паралича — мозжечковые явления, нарушения речи, моторики и др.

При юношеской форме болезнь также имеет прогрессирующее течение. Диагноз в начале заболевания затруднен, так как не все характерные признаки появляются одновременно.

 

Синдром слабоумия при синдроме

Лоуренса — Муна—Бидля — Барде

Заболевание связывают с нарушением жирового (липидного) обмена наследственного генеза (имеются некоторые предварительные данные, указывающие на неполноценность структуры хромосом).

Клинические проявления выражаются в периодическом наступлении приступов немотивированного психомоторного возбуждения. Заметно быстро нарастающее слабоумие.

Типичным симптомом бывает наличие шестого пальца на руке или ноге.

Со стороны физического статуса — диспластическое телосложение, ожирение, недоразвитие половых органов, снижение зрения, иногда вплоть до слепоты.

Мукополисахаридозы.

Это класс заболеваний, относящихся к обширной группе нарушений обмена глюкозоаминогликанов. Это группа наследственных заболеваний, связанных с накоплением кислых мукополисахаридов, сфинголипидов и гликолипидов во внутренних органах и мезенхимальной ткани. К настоящему времени известно по крайней мере 11 нарушений обмена мукополисахаридов с различными первичными биохимическими дефектами, т.е. дефицитом разных ферментов, классифицированы в VII типов. Гаргоилизм – общее название мукополисахаридозов I и II типов. Дизостоз — это общее название аномалий развития костей скелета, лежащих в основе семейных наследственных болезней костной системы. Из этих форм мукополисахаридозов при трех (синдромы Гурлера, Гунтера и Санфилиппо) умственная отсталость является постоянным симптомом.

Вся группа объединена интенсивным накоплением в клетках кислых мукополисахаридов и повышенной экскрецией этих веществ с мочой. Большинство мукополисахаридозов сопровождается грубыми функциональными нарушениями нервной системы, приводящими к тяжелому слабоумию. Все эти заболевания характеризуются изменениями скелета и внутренних органов, выраженными при разных формах в различной степени.

Специфического лечения мукополисахаридозов нет. Патогенетической терапией при болезнях накопления, как и при других ферментопатиях, следует считать заместительное лечение введением фермента. Однако для этого необходимо получить ферменты с достаточно высокой устойчивостью и обеспечить их внутриклеточную транспортировку. Обе задачи очень сложны и пока не являются в какой-либо степени решенными.

Значительно большие успехи достигнуты в профилактике мукополисахаридозов. Они основаны непосредственном определении дефицита фермента в амниотических клетках.

 

Мукополисахаридоз I (синдром Пфаундлера - Гурлера - Эллиса).

Данный синдром наиболее характерен для мукополисахаридозов, т.к. клиническая картина его представляется наиболее яркой, типичной. Впервые описан еще в 1919г. у 2 сибсов.

Частота. Встречается приблизительно в 2 раза реже, чем ФКУ, т.е. 1:20 000 — 25 000.

Этиология болезни окончательно не выяснена. Предполагают ее связь с наследственностью. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Имеются описания нескольких больных в одном семействе.

Патогенез. Раньше считали, что заболевание связано с поражением желез внутренней секреции и межуточного мозга. Однако клинические наблюдения и данные лабораторного исследования этого не подтверждают.

Заболевание связывают с наследственным нарушением обмена. В результате неправильного обмена накапливаются вещества типа глюколипидов, мукополисахаридов и др. в тканях и органах (в ретикулярной ткани, в печени, селезенке, костях, головном мозге), преимущественно же нарушается строение костей, хрящей, извращается процесс окостенения.

Клиническая картина. Характерны: выраженная деформация скелета, гепатоспленомегалия, помутнение роговицы, умственная отсталость, лаботаторные исследования мочи и крови.

Первые признаки болезни начинают проявляться в возрасте 6—12 мес., иногда позднее — в 3—4 года.

Степень прогрессирования заболевания весьма различна. Некоторые характерные внешние признаки, особенно своеобразные черты лица, имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни.

Физическое состояние

В развернутой стадии заболевания внешний вид больного весьма своеобразен.

Характерно строение лица. Лицо широкое, уплощенное, цианотичное (синюшное). Нос маленький, вдавленный или седловидной формы с запавшей переносицей и вывернутыми ноздрями. Густые брови. Губы толстые, большой и часто открытый рот, редкие зубы, язык большой, массивный. Низко посаженные уши. Эти гротескные черты напоминают так называемых гаргол, которые украшают концы водосточных желобов на крышах готических храмов. Отсюда происходит и старое название заболевания — «гаргоилизм».

Голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, затылок скошен, выражены лобные бугры, деформация черепа. Короткая шея, почти отсутствует.

Карликовый рост. Туловище укороченное, искривление позвоночника (чаще в поясничной области определяется нарушение тел одного или нескольких позвонков). Руки и ноги укороченные, особенно коротки пальцы.

Грудная клетка укорочена. Довольно часто отмечается кифоз в нижнегрудном или верхнепоясничном отделах позвоночника. Ограничена подвижность в суставах, особенно в плечевом и суставах пальцев, позднее развиваются выраженные контрактуры.

Живот большой, часто вздут, резко увеличены печень и селезенка, края их довольно плотные, их перерождение. Часто имеется пупочная грыжа.

У детей с гаргоилизмом нередки изменения в сердечно-сосудистой системе: сердце увеличено, встречаются врожденные пороки сердца, развивается недостаточность митрального, реже аортального клапана и  др.

На роговице глаза рано появляются помутнения, которые, прогрессируя, могут привести к полной слепоте.

У части больных отмечают понижение слуха, доходящие нередко до полной глухоты.

Больные очень чувствительны к инфекциям, часто болеют пневмонией, инфекциями мочевыводящих путей.

Состояние нервной системы

Отмечаются снижение тонуса мышц, повышение сухожильных рефлексов, нарушение координации. Нарушения моторики выражаются в неловкости движений (особенно мелких), общей неуклюжести, замедленности движений. Расстраивается походка.

Одно из самых постоянных неврологических нарушений — гипертензионно-гидроцефальный синдром. Возможно, генез его связан с изменением костной структуры черепа, повышенной гидрофильностью мозговой ткани, набуханием эпендимы в ликворных путях.

На глазном дне — застой и атрофия зрительных нервов. У некоторых детей наблюдается сказывающееся на остроте зрения помутнение роговицы.

Наиболее характерным является постепенно прогрессирующее нарушение слуха.

Рентгенологически находят, помимо кифоза, генерализованный остеопороз костей, в поздних стадиях — периостальные наложения и изменения метафизов. На рентгенограммах черепа выявляются уплотнение костей, расхождение швов, деформация турецкого седла, изменения формы. На ЭЭГ — диффузные изменения.

Психическое состояние

Постепенно нарастающее слабоумие достигает глубокой степени.

На основании клинико-психопатологических критериев ребенку 3—5 лет в тех случаях, когда нозологически заболевание не диагностируется, ставят, как правило, диагноз «олигофрения».

Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Однако прогредиентный характер процесса клинически заметен только в поздних стадиях заболевания.

В первые годы жизни отмечается, как правило, общее отставание в психическом развитии с положительной эволютивной динамикой. Очевидно, процесс эволюции психики «перекрывает» деструктивные явления в мозге, и последние проявляются лишь торможением в психическом развитии ребенка.

У детей заметно снижается память; страдает не только логическое, но и механическое запоминание. Значительно снижаются интересы и побуждения к занятию любыми видами деятельности.

Речь вначале развивается, при этом отмечается медленное накопление словаря. Произношение отличается неясностью. С развитием болезни речь постепенно распадается, уменьшается словарный запас, ухудшается фонетическая сторона.

В дальнейшем, при нарастании процесса, происходят потеря приобретенных навыков, речи, распад психических функций одновременно с нарастанием тяжелейших соматических нарушений.

У некоторых детей появляются эпилептические припадки.

Диагноз клинически может быть заподозрен рано и легко подтверждается биохимическими методами. В моче у больных обнаруживают резко повышенное (иногда в 10 раз) выделение кислых мукополисахаридов (дерматин- и гепарансульфаты). Разработаны также методы ферментной диагностики.

Ранняя диагностика основывается не только на характерных для этого заболевания внешних и клинических симптомах, но и на данных рентгеновского обследования, на основании которого можно обнаружить характерные для этого заболевания изменения костной системы.

Во время патологоанатомического исследования отмечают обильные отложения кислых мукополисахаридов в соединительной ткани. Патология мозга, очевидно, связана с поражением сосудов и мозговых оболочек и накоплением метаболитов в нейронах.

Прогноз в отношении выздоровления безнадежный. Летальный исход наступает в возрасте 10—12 лет при картине очень тяжелой физической и психической деградации. В силу того, что защитные свойства организма очень ослаблены, всегда есть опасность гибели от инфекционных и других заболеваний. Если больной не умирает в раннем возрасте от пневмонии, то к 7—12 годам он становится физически и психически беспомощным. До юношеского возраста больные доживают редко. Поэтому столь большое значение имеет метод антенатальной профилактики.

 

Мукополисахаридоз II (синдром Гунтера)

Этиология. Вызывается дефектом лизосомного фермента группы - галактозидаз (сульфоидуронат-сульфатазы) и наследуется как сцепленный с полом (с X-половой хромосомой) рецессивный признак, т.е. поражение наблюдается только у мальчиков.

Патологоанатомически синдром Гунтера практически не отличается от синдрома Хурлера (мукополисахаридоз I, аутосомно-рецессивная форма).

Частота. Встречается реже, чем синдром Хурлера, составляя приблизительно 14—15% от всех форм гаргоилизма. Среди мальчиков с мукополисахаридозом обоих типов на данную форму приходится около 1/3.

Клиническая картина. Характерны: умеренно выраженная деформация скелета, атрофия дисков зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, умственная отсталость, лабораторные исследования мочи и крови. Первые признаки заболевания проявляются несколько позже, чем при, а именно — в 2—4 года. Течение болезни менее злокачественно и основные черты гаргоилизма менее выражены, чем при синдроме Хурлера. У больных почти не отмечается помутнения роговицы В то же время при этой форме значительно чаще наблюдается глухота. Менее грубо выражена умственная отсталость, хотя заболевание также прогрессирует и больные к юношескому возрасту становятся беспомощными, прикованными к постели.

Однако при данной форме встречаются и более легкие случаи с небольшим интеллектуальным дефектом и продолжительностью жизни до 5—6-го десятилетия С мочой у больных выделяется большое количество кислых мукополисахаридов, которые по качественному составу такие же, как и при синдроме Хурлера, т. е. дерматан- и гепарансульфаты Профилактика основана на определении низкого уровня (или отсутствии) фермента идуронат-сульфатазы в амниотических клетках.

 

Мукополисахаридоз III (синдром Санфилиппо)

встречается реже, чем мукополисахаридозы I и II, но, вероятно, является третьим по частоте среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов. Он вызывается аутосомно-рецессивными генами. При этой биохимической форме отмечается менее выраженное накопление продуктов нарушенного обмена в соединительной ткани, но более значительное отложение их в тканях мозга.

Клиническая картина отличается от синдромов Хурлера и Гунтера. Характерно: незначительная деформация скелета, поражения нервной системы, умственная отсталость, лабораторные исследования мочи и крови.

Заболевание манифестирует обычно на 2-м году жизни ребенка; при этом соматические изменения незначительны: отставание в росте, легкие скелетные изменения, иногда небольшое увеличение печени и селезенки, которые часто не привлекают внимания врача и больному ставят диагноз «неспецифическая умственная отсталость».

Психическое развитие ребенка при этой форме заметно отстает и через 1—2 года прекращается. Отмечается постепенный распад приобретенных моторных и психических функций. Нередко развивается судорожный синдром. Смерть наступает в детском возрасте от присоединившихся инфекций.

Синдром слабоумия при ихтиозе

Ихтиоз (рыбья чешуя) представляет особый вид пороков развития кожи. В этих случаях на коже возникают чешуйчатые образования, напоминающие чешую рыбы. Заболевание носит наследственный характер по типу дисферментозов.

В ряде случаев оно осложняется поражением нервной системы в форме парезов конечностей, судорожных припадков.

Со стороны психики имеет место снижение умственного развития, вплоть до слабоумия.